一類名為碳青霉烯類的強(qiáng)效抗生素可以規(guī)避抗生素耐藥性，這要?dú)w功于其結(jié)構(gòu)中的特定原子鏈?，F(xiàn)在，賓夕法尼亞州立大學(xué)和約翰霍普金斯大學(xué)的一組研究人員對(duì)參與創(chuàng)建該鏈的酶進(jìn)行了成像，以更好地了解它的形成方式，并可能復(fù)制該過程以改進(jìn)未來的抗生素。一篇描述該過程的論文于 2 月 2 日發(fā)表在《自然》雜志上。

碳青霉烯類是天然存在的強(qiáng)效廣譜抗生素，屬于更大的一類，稱為β-內(nèi)酰胺類抗生素，其中還包括青霉素。碳青霉烯類藥物通常被用作治療細(xì)菌感染的最后手段，包括醫(yī)院獲得性和呼吸機(jī)相關(guān)的細(xì)菌性肺炎——。某些碳青霉烯類的側(cè)鏈包含兩個(gè)或三個(gè)甲基——一個(gè)碳原子和三個(gè)氫原子——這有助于它們阻止抗生素耐藥性。

“在許多情況下，細(xì)菌可以通過降解抗生素中稱為'β-內(nèi)酰胺環(huán)'的結(jié)構(gòu)來進(jìn)化出對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素的抗性，從而使其無效，”賓夕法尼亞州立大學(xué)的生物化學(xué)家、霍華德大學(xué)的研究員斯奎爾·布克說。休斯醫(yī)學(xué)研究所，該論文的作者。“但是在側(cè)鏈中添加甲基可以防止這種降解，使碳青霉烯類成為強(qiáng)大的臨床工具。在這項(xiàng)研究中，我們對(duì)一種名為 TokK 的蛋白質(zhì)進(jìn)行了成像，我們知道這種蛋白質(zhì)有助于側(cè)鏈的合成，以便重建該過程中的初始化學(xué)步驟。”

TokK 是一種自由基 SAM(S-腺苷甲硫氨酸)酶，參與甲基化過程 - 添加一個(gè)甲基。在這種情況下，TokK 有助于將三個(gè)甲基基團(tuán)添加到抗生素中，從而構(gòu)建對(duì)這種抗生素至關(guān)重要的側(cè)鏈。

研究人員發(fā)現(xiàn)，與大多數(shù)自由基 SAM 酶一樣，TokK 首先使用其鐵硫簇將 SAM 分子轉(zhuǎn)化為“自由基”，從而推動(dòng)反應(yīng)向前發(fā)展。然后自由基從正在構(gòu)建的抗生素中獲取一個(gè)氫原子。TokK 然后將甲基從其稱為甲基鈷胺素的結(jié)構(gòu)的一部分捐贈(zèng)給抗生素上去除氫的空位。該甲基化過程重復(fù) 3 次，最終產(chǎn)生具有三個(gè)甲基的側(cè)鏈。

“在這個(gè)過程中，TokK 就像一個(gè)支架，將甲基鈷胺素、SAM 分子和抗生素結(jié)合到一個(gè)理想的位置，以便發(fā)生甲基轉(zhuǎn)移，”賓夕法尼亞州立大學(xué)研究生 Hayley Knox 說。論文的作者。“第二個(gè)甲基基團(tuán)的附著速度實(shí)際上比我們根據(jù)能量學(xué)預(yù)期的要快得多。我們認(rèn)為這是因?yàn)閺牡谝徊介_始，這些組件就已經(jīng)很好地對(duì)齊了。”

鈷胺素，也稱為維生素 B12，有助于促進(jìn)各種酶驅(qū)動(dòng)的反應(yīng)。然而，這種類型的“自由基化學(xué)”在涉及鈷胺素的已知反應(yīng)中并不常見，這表明鈷胺素可能在許多反應(yīng)中發(fā)揮與預(yù)期不同的作用。

“通常，我們認(rèn)為甲鈷胺參與了我們所說的‘極性化學(xué)’而不是‘自由基化學(xué)’，”布克說。“但在這里我們發(fā)現(xiàn) TokK 和我們認(rèn)為許多其他依賴鈷胺素的自由基 SAM 酶使用自由基化學(xué)。事實(shí)證明，鈷胺素的用途比我們之前所認(rèn)為的要多得多。”

這種對(duì)碳青霉烯類側(cè)鏈?zhǔn)侨绾萎a(chǎn)生的更好理解可以為如何復(fù)制這一過程并潛在地改進(jìn)抗生素提供重要的見解。

“自由基 SAM 酶的多重甲基化是不尋常的，盡管并非史無前例，并且在自然界中創(chuàng)建了碳青霉烯核心的二碳和三碳變體的‘庫’，”Alsoph H. Corwin 化學(xué)教授 Craig Townsend 說約翰霍普金斯大學(xué)和該論文的作者。“兩個(gè)甲基基團(tuán)可能是抗生素活性的最佳選擇，但有人想知道 TokK 的工程是否可以合并四個(gè)或更多這些基團(tuán)，是否可以進(jìn)一步改善對(duì)抗細(xì)菌耐藥性的斗爭(zhēng)。”

Booker 是 Evan Pugh 大學(xué)化學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授，也是賓夕法尼亞州立大學(xué) Eberly 杰出科學(xué)家庭主席。除了 Booker、Knox 和 Townsend，研究團(tuán)隊(duì)還包括賓夕法尼亞州立大學(xué)化學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)副教授 Amie Boal 和約翰霍普金斯大學(xué)研究生 Erica Sinner。

這項(xiàng)工作由美國國立衛(wèi)生研究院、賓夕法尼亞州立大學(xué)埃伯利家族杰出科學(xué)主席和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所資助。