佛羅里達州斯克里普斯研究所的科學家們已經(jīng)確定了一種名為 GPR158 的不尋常腦細胞受體的近原子級結(jié)構(gòu)，該受體與抑郁和焦慮有關(guān)。

結(jié)構(gòu)研究揭示了受體及其調(diào)節(jié)復合物，促進了對基本細胞受體生物學的理解。它還有助于開發(fā)旨在阻斷 GPR158 的潛在療法，作為治療抑郁癥、焦慮癥和可能的其他情緒障礙的策略。

在這項于 11 月 18 日發(fā)表在《科學》雜志上的研究中，研究人員使用超冷單粒子電子顯微鏡或冷凍電鏡，以大約十億分之一米的分辨率繪制了原子結(jié)構(gòu)圖。 GPR158，無論是單獨使用還是與一組介導其活性的蛋白質(zhì)結(jié)合時。

主要作者 Kirill Martemyanov 博士說：“我們研究這種受體已有 10 多年，并對其進行了大量生物學研究，因此第一次看到它的組織方式真的很令人欣慰。”斯克里普斯研究中心神經(jīng)科學系教授兼系主任。

臨床抑郁癥，也稱為重度抑郁癥，估計在任何一年都會影響大約 2000 萬人。目前的治療方法適用于其他已知的受體，包括單胺，但并不總是對所有人都有效，因此需要替代選擇。

Martemyanov 和他的團隊在 2018 年的一項研究中發(fā)現(xiàn)，GPR158 在被診斷患有重度抑郁癥的人死亡時的前額葉皮層中以異常高的水平存在。他們還發(fā)現(xiàn)，將小鼠置于慢性壓力下會增加小鼠前額葉皮層中這種受體的水平，導致類似抑郁的行為——而消除慢性壓力小鼠中 GPR158 的活性使它們能夠抵抗抑郁和壓力的影響。此外，GPR158 受體的活性也與前列腺癌有關(guān)。

從歷史上看，GPR158 并不容易研究。它被稱為“孤兒受體”，因為科學家們尚未確定負責以類似于翻轉(zhuǎn)開關(guān)的方式“開啟”其信號功能的分子。該受體也被認為是不尋常的，因為在大腦中，與其家族中的大多數(shù)受體不同，它與稱為 RGS 信號傳導復合物的蛋白質(zhì)復合物密切相關(guān)。RGS 是“G 蛋白信號調(diào)節(jié)劑”的縮寫，它是細胞信號傳導的強大制動器。但是，目前尚不清楚 GPR158 為何會使用它。

在這項新研究中，解析受體的結(jié)構(gòu)為了解 GPR158 的工作原理提供了許多見解。首先，科學家發(fā)現(xiàn)它結(jié)合 RGS 復合物的方式與許多受體通常與其常規(guī)傳感器結(jié)合的方式相同，從而產(chǎn)生了使用 RGS 蛋白作為其信號轉(zhuǎn)導手段的想法。其次，該結(jié)構(gòu)表明受體作為由磷脂穩(wěn)定的 GPR158 蛋白的兩個相互連接的副本存在。

“這些是與脂肪相關(guān)的分子，可以有效地將受體的兩半釘在一起”，Martemyanov 解釋說。

最后，在面向細胞外部的受體的另一側(cè)，揭示了一個稱為緩存域的不尋常模塊。作者認為緩存域是激活 GPR158 分子的陷阱。之前從未在這些類型的受體中觀察到緩存域，這證明了這種孤兒受體的獨特生物學特性。

第一作者、Martemyanov 實驗室的科學家 Dipak Patil 博士說，解決這個結(jié)構(gòu)提供了許多新的見解。