近年來，許多科學(xué)努力和資金都集中在開發(fā)靶向酶的藥物上，該酶具有笨拙的名稱 Src homology 2-包含蛋白酪氨酸磷酸酶 2 或更簡單地說，Shp2。

Shp2 是一種磷酸酪氨酸磷酸酶;它的工作是從蛋白質(zhì)酪氨酸殘基中去除磷酸鹽，幫助和促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的信號通訊。但 Shp2 也已被證明可以促進(jìn)多種癌癥的生長和存活。

事實(shí)上，Shp2 是酪氨酸磷酸酶家族中第一個(gè)被鑒定的癌蛋白。癌蛋白是由癌基因編碼的蛋白質(zhì)，如果將其引入其中，可以導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。這種想法認(rèn)為，抑制 Shp2 的藥物將以不同于其他療法的方式攻擊癌細(xì)胞，為癌癥患者提供新的希望。

但在 2021 年 11 月 9 日在線發(fā)表在Cell Reports雜志上的一項(xiàng)新研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員由資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教授 Gen-Sheng Feng 博士領(lǐng)導(dǎo)。生物科學(xué)部的分子生物學(xué)博士，揭示了癌癥發(fā)展中以前沒有意識到的復(fù)雜性，這引起了人們對在腫瘤治療中靶向 Shp2 的擔(dān)憂和謹(jǐn)慎。

“以 Shp2 為治療目標(biāo)似乎實(shí)際上會使疾病惡化，至少在 Myc 驅(qū)動的肝細(xì)胞癌 (HCC) 或肝癌的情況下，”馮說。Myc 是一種常見的致癌基因，是一種可導(dǎo)致癌細(xì)胞生長的基因突變形式。

“這一發(fā)現(xiàn)將對癌癥領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，因?yàn)橹扑幮袠I(yè)和研究實(shí)驗(yàn)室都在投入巨大的努力和資源來尋找和制造針對 Shp2 的化合物。我們相信，一種新的、有效的治療策略必須解決響應(yīng)主要 (Shp2) 靶向化合物而產(chǎn)生的繼發(fā)性促腫瘤微環(huán)境。”

HCC 是最常見的原發(fā)性肝癌類型，也是世界上第六大最常見的癌癥類型。它也是最致命的。生存的總體預(yù)后是嚴(yán)峻的，五年相對生存率僅為 18.4%。HCC 的病因和進(jìn)展是多因素的、復(fù)雜的且知之甚少。治療既困難又有限，這使得尋找新療法變得越來越緊迫。

通過創(chuàng)建基因工程小鼠模型并進(jìn)行單細(xì)胞 RNA 測序，F(xiàn)eng 及其同事發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞需要 Shp2 來促進(jìn) HCC 的發(fā)展，這驗(yàn)證并強(qiáng)化了 Shp2 是新癌癥治療的理想靶點(diǎn)的想法。

但他們還發(fā)現(xiàn)，從肝細(xì)胞(肝臟中的一種主要細(xì)胞類型)中去除 Shp2 可使 Myc 致癌基因顯著加速 HCC 的生長。他們發(fā)現(xiàn)抑制 Shp2 會在肝臟中誘導(dǎo)一種意想不到的復(fù)雜免疫抑制環(huán)境，這會在疾病早期干擾腫瘤起始細(xì)胞的清除，并在后期加劇腫瘤進(jìn)展。