人類(lèi)基因組圖譜之后的快速科學(xué)進(jìn)步揭示了遺傳學(xué)世界的復(fù)雜程度。我們現(xiàn)在知道蛋白質(zhì)不僅是基因的產(chǎn)物，而且它們還與基因相互作用，影響和調(diào)節(jié)它們的表達(dá)節(jié)律。一個(gè)典型的例子是轉(zhuǎn)錄因子，它開(kāi)始將基因從 DNA 轉(zhuǎn)錄成 mRNA——這是制造蛋白質(zhì)的第一步。

但是基因如何“知道”何時(shí)開(kāi)啟、制造什么以及何時(shí)停止?它們?nèi)绾巫鳛閺?fù)雜分子機(jī)制的一部分工作，而不會(huì)與附近的其他基因混淆?這些問(wèn)題促使 Denis Duboule 教授開(kāi)展一項(xiàng)新研究，他在 EPFL 和日內(nèi)瓦大學(xué)管理研究小組。他們的工作現(xiàn)在發(fā)表在Genes & Development 上。

該實(shí)驗(yàn)室的 Rita Amandio、Leo Beccari 和他們的同事對(duì)一種稱(chēng)為 CTCF 的特殊鋅指蛋白感興趣，這種蛋白很特別，因?yàn)樗_實(shí)是一種多功能蛋白;根據(jù)細(xì)胞的需要，它可以開(kāi)啟基因轉(zhuǎn)錄，也可以抑制它。

在基因組上，有 CTCF 可以結(jié)合的特定位點(diǎn)，這些位點(diǎn)在細(xì)胞核中作為染色質(zhì)的 DNA 包裝中起著重要作用。但讓研究人員感興趣的是，CTCF 及其結(jié)合位點(diǎn)還可以阻斷被稱(chēng)為基因啟動(dòng)子和基因增強(qiáng)子的短 DNA 序列之間的通訊。增強(qiáng)子是激活蛋白結(jié)合以增加基因轉(zhuǎn)錄可能性的地方;啟動(dòng)子是轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合以啟動(dòng)該過(guò)程的地方。

研究人員使用基于 CRISPR/Cas9 技術(shù)的策略來(lái)破壞 CTCF 與基因組結(jié)合的五個(gè)連續(xù)位置，以控制稱(chēng)為 HoxD 簇的基因家族的激活。這些基因編碼的蛋白質(zhì)在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育過(guò)程中對(duì)組織結(jié)構(gòu)很重要。轉(zhuǎn)錄因子也是高度保守的，這意味著它們?cè)诩棺祫?dòng)物物種之間沒(méi)有顯著差異。

該研究表明，Hox 簇內(nèi)的 CTCF 結(jié)合位點(diǎn)對(duì)于增強(qiáng)子能夠選擇正確的靶基因亞組是必要的，特別是如果這些增強(qiáng)子遠(yuǎn)離并且不在附近作為它們的靶基因。

但研究發(fā)現(xiàn)，鑒于 CTCF 的雙重功能，并非其所有結(jié)合位點(diǎn)都起到促進(jìn)基因激活的作用，有些結(jié)合位點(diǎn)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄具有抑制作用。這兩種作用似乎取決于基因起作用的組織類(lèi)型，這意味著一些 CTCF 結(jié)合位點(diǎn)可以在不同的組織中表現(xiàn)出相反的活性。