確定尿路感染 (UTI) 期間發(fā)生的動(dòng)態(tài)事件揭示了一種新的潛在策略來對(duì)抗這種情況，這種情況被認(rèn)為是最常見的感染類型。貝勒醫(yī)學(xué)院和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，在 UTI 期間發(fā)生的一系列事件在旨在消除細(xì)菌的反應(yīng)和最小化過程中可能發(fā)生的組織損傷的反應(yīng)之間保持微妙的平衡。

NRF2 通路通過調(diào)節(jié)對(duì)組織的潛在損傷和消除細(xì)菌，成為這種平衡的關(guān)鍵因素。用 FDA 批準(zhǔn)的抗炎藥富馬酸二甲酯 (DMF)(一種已知的 NRF2 激活劑)治療 UTI 動(dòng)物模型，減少了組織損傷和細(xì)菌負(fù)擔(dān)，開啟了未來使用 DMF 治療這種疾病的可能性。該研究發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》雜志上。

“尿路感染不僅很常見，而且通常會(huì)復(fù)發(fā)，并且往往會(huì)產(chǎn)生抗生素耐藥性細(xì)菌，這是一個(gè)嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題，”通訊作者、貝勒大學(xué) EL Wagner Endowed 醫(yī)學(xué)傳染病教授 Indira Mysorekar 博士說。在華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院。

“超過 85% 的 UTI 是由尿路致病性大腸桿菌(UPEC)引起的，這種細(xì)菌可以附著在膀胱內(nèi)部的上皮細(xì)胞表面，稱為尿路上皮細(xì)胞，”第一作者 Chetanchandra S. Joshi 博士說，邁索爾卡實(shí)驗(yàn)室的博士后助理。“然后附著的 UPEC 可以進(jìn)入尿路上皮細(xì)胞，在那里它們繁殖。在當(dāng)前的研究中，我們研究了尿路上皮細(xì)胞如何在保持其完整性的同時(shí)抵抗 UPEC 的侵襲和增殖，這對(duì)于正常的膀胱功能至關(guān)重要。”

響應(yīng)的動(dòng)態(tài)平衡

Mysorekar、Joshi 和他們的同事使用實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的尿路上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，UPEC 侵入尿路上皮細(xì)胞后發(fā)生了一系列精確的事件。首先，在感染后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，尿路上皮細(xì)胞通過產(chǎn)生活性氧 (ROS) 來保護(hù)自己，活性氧 (ROS) 是殺死細(xì)菌的高活性化合物。然而，如果持續(xù)存在，ROS 也會(huì)損傷尿路上皮細(xì)胞，這對(duì)膀胱有害。

“我們發(fā)現(xiàn) ROS 的積累激活了尿路上皮細(xì)胞中的抗 ROS 反應(yīng)，稱為 NRF2 途徑，最大限度地減少了過量 ROS 可能對(duì)尿路上皮細(xì)胞造成的損害，”喬希說。

NRF2 蛋白位于細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，與另一種稱為 KEAP1 的蛋白質(zhì)結(jié)合。“當(dāng) ROS 達(dá)到一定水平時(shí)，NRF2 與 KEAP1 分離并進(jìn)入細(xì)胞核，在那里它激活一系列基因。其中一些基因產(chǎn)生阻斷 ROS 的蛋白質(zhì)，而另一些則產(chǎn)生限制炎癥的蛋白質(zhì)，”Joshi 說。

“有趣的是，NRF2 激活的基因之一是 Rab27b，它促進(jìn)了尿路上皮細(xì)胞中 UPEC 的消除，”Joshi 說。“這些協(xié)調(diào)事件共同介導(dǎo)了 UPEC 的消除，同時(shí)保持了被細(xì)菌攻擊的細(xì)胞的完整性。”

對(duì)抗UPEC的潛在新方法

了解 UPEC 感染后的過程揭示了一種潛在的新策略來對(duì)抗這種情況。“我們了解到活性 NRF2 參與了中和 ROS(有助于保護(hù)尿路上皮細(xì)胞)和消除 UPEC，”Joshi 說。“這些發(fā)現(xiàn)表明，一種激活 NRF2 的藥物，如 DMF，可能有助于清除 UPEC 感染。”