關(guān)于神經(jīng)發(fā)育障礙Rett綜合征中凝液破壞的新發(fā)現(xiàn)，為了解細(xì)胞如何分隔染色體以及新的治療途徑提供了見(jiàn)識(shí)。

多年來(lái)，科學(xué)家將細(xì)胞概念化為一個(gè)相對(duì)自由流動(dòng)的空間，除了特定細(xì)胞結(jié)構(gòu)所提供的組織外，分子在其中自由漂浮，最終以某種方式最終在正確的時(shí)間到達(dá)正確的位置。然而，近年來(lái)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，由于稱為相分離的機(jī)制，細(xì)胞具有比以前認(rèn)為的要多得多的空間組織，當(dāng)某些分子形成大的液滴狀結(jié)構(gòu)時(shí)，這種現(xiàn)象會(huì)在細(xì)胞中發(fā)生，這些結(jié)構(gòu)將液滴內(nèi)部與其余部分分開(kāi)的細(xì)胞。這些稱為凝結(jié)物的液滴有助于在特定位置隔離和濃縮分子，并似乎增加了某些細(xì)胞功能的效率。

懷特海德研究所成員理查德·楊(Richard Young)也是麻省理工學(xué)院(MIT)的生物學(xué)教授，一直在探索凝結(jié)物 DNA讀入RNA的過(guò)程。為了更好地了解何時(shí)以及如何使用細(xì)胞進(jìn)行相分離，研究生 Charles Li在揚(yáng)氏實(shí)驗(yàn)室中收集基因轉(zhuǎn)錄所需分子時(shí)所起的未知作用，并著手鑒定更多可以形成冷凝物。通過(guò)搜索，他找到了與嚴(yán)重神經(jīng)發(fā)育障礙Rett綜合征相關(guān)的蛋白質(zhì)MeCP2，該蛋白質(zhì)由懷特海德研究所的Young同事，麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授Rudolf Jaenisch研究。目前尚無(wú)治愈Rett綜合征的方法，Jaenisch的實(shí)驗(yàn)室一直在研究這種疾病的生物學(xué)特性，希望找到一種可以挽救受Rett綜合征影響的神經(jīng)元的藥物。

隨著MeCP2冷凝物形成能力的發(fā)現(xiàn)，Young和Jaenisch看到了在實(shí)驗(yàn)室之間進(jìn)行有希望的合作的機(jī)會(huì)。在第一作者第一作者和楊氏實(shí)驗(yàn)室的另一位研究生埃利奧特·科菲的帶領(lǐng)下，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室對(duì)MeCP2進(jìn)行了研究，研究了其凝結(jié)水形成能力的破壞是否導(dǎo)致了Rett綜合征。在這些研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何利用凝結(jié)物幫助組織染色體的活躍和不活躍部分。他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在6月22日的《自然》雜志上，報(bào)告了這些見(jiàn)解，并為開(kāi)發(fā)Rett綜合征療法提供了新途徑。

相分離和瑞特綜合征

形成冷凝物的蛋白質(zhì)通常包含內(nèi)在無(wú)序區(qū)域(IDR)，即長(zhǎng)意大利面條狀的鏈，這些鏈短暫地粘在一起以形成動(dòng)態(tài)網(wǎng)格。歷史上，研究集中在與其他分子非常特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域上，而IDR卻被大大忽略了。在這種情況下，MeCP2的大型IDR正是吸引Li的原因。

“令我驚訝的是，這種蛋白質(zhì)已經(jīng)研究了數(shù)十年，并且整個(gè)蛋白質(zhì)都具有如此多的功能，但它只有一個(gè)具有公認(rèn)功能的結(jié)構(gòu)化結(jié)構(gòu)域，即DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。除此之外，整個(gè)蛋白質(zhì)是混亂的，其組成部分的功能在很大程度上尚不清楚，”李說(shuō)。

研究人員發(fā)現(xiàn)MeCP2使用其IDR將它們凝結(jié)在一起并形成冷凝物。然后，他們測(cè)試了MECP2基因中與Rett綜合征相關(guān)的許多突變，發(fā)現(xiàn)它們都破壞了MeCP2形成冷凝物的能力。他們的發(fā)現(xiàn)表明，針對(duì)與蛋白質(zhì)相關(guān)的冷凝物而不是蛋白質(zhì)本身的療法在尋找雷特綜合癥治療方面可能很有希望。

“ MeCP2和Rett綜合征已經(jīng)在許多實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行了多年的深入研究，但尚未開(kāi)發(fā)出一種單一的療法。當(dāng)該項(xiàng)目開(kāi)始時(shí)，我立即被我們可能找到一種可以幫助我們的新疾病機(jī)制的想法所吸引。了解雷特綜合癥如何產(chǎn)生以及如何治療。”科菲說(shuō)。

Jaenisch說(shuō)：“ Rick [Young]已顯示凝結(jié)物在維持正常的細(xì)胞功能中起關(guān)鍵作用，我們的最新合作闡明了凝結(jié)物的破壞如何驅(qū)動(dòng)諸如Rett綜合征的疾病。” “我希望我們獲得的見(jiàn)識(shí)將被證明對(duì)我們繼續(xù)尋找雷特綜合癥的治療方法以及更廣泛的凝結(jié)和疾病研究有用。”

分區(qū)染色體

研究人員對(duì)MeCP2凝結(jié)物形成行為的研究也揭示了染色體如何組織成活躍和非活躍基因區(qū)域。當(dāng)MeCP2正常運(yùn)行時(shí)，它有助于維持異染色質(zhì)，這是我們?nèi)旧w中大約一半的基因被“關(guān)閉”，無(wú)法讀入RNA或無(wú)法進(jìn)一步加工成蛋白質(zhì)的染色體。MeCP2結(jié)合標(biāo)記有通常在異染色質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的某種類型的調(diào)控標(biāo)簽的DNA序列。這有助于將MeCP2聚集到形成異染色質(zhì)冷凝物所需的閾值濃度。反過(guò)來(lái)，這些冷凝物有助于隔離保持其所需的分子，使其與常染色質(zhì)(常染色質(zhì)中充滿活性基因的一半染色體)分開(kāi)。不同的蛋白質(zhì)在常染色質(zhì)附近形成冷凝物，

由于冷凝水是在具有大意大利面條狀I(lǐng)DR的蛋白質(zhì)粘在一起時(shí)形成的，因此人們可能希望任何包含IDR的蛋白質(zhì)都可以與任何其他包含IDR的蛋白質(zhì)相互作用而形成液滴，這就是研究人員經(jīng)?？吹降?。但是，他們對(duì)與異染色質(zhì)相關(guān)的MeCP2的觀察結(jié)果是，與常染色質(zhì)相關(guān)的主要冷凝物形成蛋白拒絕混合。

對(duì)于細(xì)胞健康很重要的一點(diǎn)是，不要不小心打開(kāi)異染色質(zhì)中的基因。研究人員認(rèn)為，離散的常染色質(zhì)和異染色質(zhì)冷凝物可能在確保轉(zhuǎn)錄機(jī)制僅定位于常染色質(zhì)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，而諸如MeCP2之類的抑制機(jī)制則定位于異染色質(zhì)。研究人員興奮地將注意力轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)如何能夠選擇性地加入冷凝液，以及何時(shí)何地在細(xì)胞中加入。

Young說(shuō)：“有一種化學(xué)語(yǔ)法正在被解釋，這解釋了某些蛋白質(zhì)相對(duì)于另一種冷凝物遷移的能力的差異。” “發(fā)現(xiàn)語(yǔ)法可以幫助我們了解細(xì)胞如何在基因組的活躍和沉默兩半之間保持至關(guān)重要的平衡，并且可以幫助我們了解如何治療諸如Rett綜合征的疾病。”