在分子生物學中，分子伴侶是一類有助于調(diào)節(jié)其他蛋白質(zhì)折疊方式的蛋白質(zhì)。折疊是蛋白質(zhì)制造過程中的重要步驟。如果他們沒有按照自己的預期去做，就會導致癌癥等疾病的發(fā)展。

斯隆·凱特琳研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了有關(guān)導致伴侶故障的原因的重要發(fā)現(xiàn)，以及在伴侶出現(xiàn)問題時進行修復的方法。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對癌癥和其他疾病(包括阿爾茨海默氏病)的靶向藥物的新方法指明了道路。

SKI科學家加布里埃拉·基奧西斯(Gabriela Chiosis)說：“我們早期的研究表明，分子伴侶的缺陷可能會導致細胞發(fā)生廣泛的變化，但沒人確切知道它是如何發(fā)生的。”該研究的高級作者，6月30日在《細胞報告》上發(fā)表了一項研究。“本文最終深入到了這種生化機制的細節(jié)。我認為這是一個很大的飛躍。”

“好人”如何變壞

該研究集中在一種名為GRP94的伴侶分子上，該伴侶分子在調(diào)節(jié)細胞對壓力的反應中起著重要的作用。細胞壓力是疾病的普遍征兆，尤其是那些與衰老有關(guān)的疾病，例如癌癥和老年癡呆癥。Chiosis博士多年來研究了伴侶和壓力在這兩種疾病中的作用。

在這項新研究中，Chiosis博士和她的同事在Memorial Sloan Kettering研究了癌細胞(包括來自接受過乳腺癌治療的患者的細胞)中GRP94的變化。他們發(fā)現(xiàn)，當GRP94經(jīng)歷一個稱為糖基化的過程時，其中添加了糖分子，它完全改變了伴侶分子的行為方式。

SKI化學生物學計劃的成員Chiosis博士解釋說：“它從非常松散和靈活的蛋白質(zhì)到非常堅固的蛋白質(zhì)。”“這一改變足以將其從牢房中的好人轉(zhuǎn)變?yōu)閴娜?。這反過來又會使牢房表現(xiàn)出不正常的行為。”

當GRP94進行此更改時，它將移動到單元的其他部分。通常，它是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)現(xiàn)并制造蛋白質(zhì)的地方。但是添加糖后，糖會移動到細??胞的質(zhì)膜部分。這導致蛋白質(zhì)的廣泛功能障礙和更具侵略性的癌癥。

尋找未來藥物的原型

研究人員在論文中報告說，他們已經(jīng)鑒定出一種質(zhì)膜中作用于GRP94的小分子，稱為PU-WS13。該分子似乎可以修復GRP94中的缺陷，使其恢復正常狀態(tài)。

Chiosis博士說：“我們看到的變化僅發(fā)生在患病的細胞中，例如癌細胞或與阿爾茨海默氏癥有關(guān)的細胞。”“這使它們成為治療的良好靶標，因為健康細胞不太可能受到影響。”

但是Chiosis博士解釋說，基于這種方法開發(fā)新藥之前需要更多的研究。她說：“ ??PU-WS13只是一個原型。”“它必須針對人類使用量身定制。我們正在研究如何將其制成可能用作藥物的產(chǎn)品。”