馬薩諸塞州總醫(yī)院(MGH)的研究人員進行的一項新研究表明，發(fā)現(xiàn)腎臟中某些關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的形成方式可能對治療腎臟纖維化(或疤痕形成)具有重要意義，而腎臟纖維化是慢性腎臟疾病(CKD)的特征。 。

有趣的是，導致這些發(fā)現(xiàn)的研究發(fā)表于2020年6月17日的《發(fā)育細胞》雜志上，該研究源自先前對一種罕見皮膚病的遺傳起源的研究。

在較早的研究中，馬薩諸塞州大眾皮膚生物學研究中心的醫(yī)師科學家，哈佛醫(yī)學院皮膚病學副教授Alexander G. Marneros博士和同事們研究了受罕見皮膚病影響的家庭頭皮-乳頭(SEN)綜合征。

他們的工作發(fā)現(xiàn)，這種綜合征是由稱為KCTD1的基因突變引起的，當時尚不為人所知。“這提出了該基因的生理功能是什么的問題，”《發(fā)育細胞》論文的作者Marneros說。

令人驚訝的是，他發(fā)現(xiàn)缺少KCTD1基因的小鼠發(fā)展為嚴重的腎纖維化和腎功能衰竭。

此外，Marneros觀察到SEN綜合征家族中具有KCTD1突變的患者也出現(xiàn)了患有腎纖維化的CKD。這些發(fā)現(xiàn)表明，KCTD1基因在腎臟中起重要作用。

在這項新的研究中，Marneros顯示稱為轉(zhuǎn)錄因子AP-2β的蛋白質(zhì)可誘導腎結(jié)構(gòu)中的KCTD1表達，稱為遠端回旋小管(DCT)。

DCT在從尿液中吸收鹽分從而防止尿液過多產(chǎn)生中起重要作用。DCT在發(fā)育中的腎臟中由祖細胞形成，稱為分化。哪些基因控制導致全功能DCTs的分化過程以前是未知的。

Marneros發(fā)現(xiàn)AP-2 beta是形成早期DCT的關(guān)鍵。他說：“如果沒有AP-2測試版，就不會形成DCT。”在腎臟發(fā)育過程中形成早期DCT之后，AP-2β誘導KCTD1的表達，從而觸發(fā)分化過程的第二步，使DCT成熟并完全發(fā)揮功能。

小鼠中的KCTD1失活會阻止早期DCT分化為成熟的DCT。

結(jié)果，動物從尿液中吸收鹽分的能力受損，并導致尿液過多。此外，還發(fā)現(xiàn)DCT在整個成年期都必須保持KCTD1基因。

重要的是，這項研究表明，缺乏KCTD1基因的成年小鼠的腎臟顯示出一種叫做β-catenin的蛋白質(zhì)的激活增加。β-連環(huán)蛋白對于正常的腎臟發(fā)育至關(guān)重要，但通常在成年腎臟中被抑制。

β-catenin的這種異?；罨龠M了小鼠衰老時腎纖維化和囊腫形成。使用遺傳工具減少成年腎臟中β-catenin的活化可抑制沒有KCTD1基因的小鼠的腎纖維化和腎功能惡化。

Marneros說：“這項研究回答了有關(guān)腎臟發(fā)育的基本問題，特別是DCT如何形成和成熟。”“結(jié)果表明，阻斷成人腎臟中β-catenin或相關(guān)分子再激活的治療方法可以抑制腎纖維化。”