免疫療法的出現(xiàn)使癌癥治療得到了發(fā)展，在某些癌癥中，免疫療法可以通過抑制局部免疫反應(yīng)來克服腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的能力。但是，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員對(duì)小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，取決于癌癥的起源組織，腫瘤不僅會(huì)在原發(fā)性腫瘤部位引起整個(gè)人體免疫系統(tǒng)的廣泛而可變的破壞。

他們說，免疫療法的更大成功將取決于考慮到免疫系統(tǒng)破壞的這些不同模式，并且這項(xiàng)新研究的結(jié)果已于2020年5月25日在《自然醫(yī)學(xué)》在線發(fā)表，正在臨床中進(jìn)行研究。

這項(xiàng)研究的主要研究者M(jìn)atthew Spitzer博士說：“不同的癌癥在改變?nèi)砻庖呦到y(tǒng)方面有不同的作用，當(dāng)它們觸發(fā)整個(gè)人體的持久免疫反應(yīng)時(shí)，幫助患者免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的免疫療法可能效果最佳。”是耳鼻喉科的助理教授，也是加州大學(xué)舊金山分校海倫·迪勒家庭綜合癌癥中心的成員。

Spitzer的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)，包括該研究的主要作者，都是UCSF研究生的Breanna Allen和Kamir Hiam，在未經(jīng)治療的腫瘤附近，從血液，骨髓，脾臟和淋巴結(jié)中取樣，確定了不同類型的外周免疫細(xì)胞的豐度和活性?；加胁煌愋桶┌Y的小鼠，包括腦癌，結(jié)腸癌，胰腺癌，皮膚癌(黑色素瘤)和乳腺癌。他們使用了大規(guī)模細(xì)胞計(jì)數(shù)法，這是一種最近改進(jìn)的技術(shù)，該技術(shù)依賴于獨(dú)特的金屬分子標(biāo)記和質(zhì)譜法來快速定量和鑒定處于激活狀態(tài)的數(shù)十種細(xì)胞類型。

Spitzer早些時(shí)候發(fā)現(xiàn)，要使免疫療法有效，就需要遠(yuǎn)離腫瘤的新免疫細(xì)胞的增殖。在這項(xiàng)新研究中，他的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)已經(jīng)確定，未經(jīng)治療的癌癥不僅會(huì)改變局部和遠(yuǎn)離腫瘤的免疫反應(yīng)的方式，而且這種免疫系統(tǒng)的破壞也會(huì)隨著時(shí)間而發(fā)展。然而，值得注意的是，當(dāng)手術(shù)切除腫瘤時(shí)，研究人員追蹤的免疫系統(tǒng)擾動(dòng)被逆轉(zhuǎn)了。

在研究中檢查的三種不同類型的乳腺癌導(dǎo)致外周免疫部位的破壞模式相似，而源自其他組織的腫瘤在不同免疫細(xì)胞類型的相對(duì)豐度和活性方面引起了明顯不同的變化。這些差異可能反映了解剖學(xué)和生理學(xué)。

她說：“不同的組織在與免疫系統(tǒng)相互作用時(shí)有不同的需求和風(fēng)險(xiǎn)。” “與其他組織相比，像乳房這樣具有大量脂肪和大量引流的部位將具有不同水平的進(jìn)入和與免疫系統(tǒng)的相互作用。即使在大腦中，通常也被視為受保護(hù)的隔室除了大多數(shù)免疫細(xì)胞之外，我們發(fā)現(xiàn)局部腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)也有影響，甚至在身體的周圍，盡管我們看到的反應(yīng)與我們?cè)谌橄侔┲杏^察到的反應(yīng)截然不同。”

為了評(píng)估癌癥是否會(huì)對(duì)人類免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相似的影響，研究人員還分析了人類乳腺癌患者血液中免疫標(biāo)記物的公開數(shù)據(jù)，并將其與健康個(gè)體的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)，癌癥患者的免疫系統(tǒng)指標(biāo)與新小鼠研究的數(shù)據(jù)一致，表明這些發(fā)現(xiàn)可能直接用于改善人類免疫療法。

對(duì)感染的免疫防御能力弱

盡管研究中不同類型的腫瘤對(duì)免疫系統(tǒng)的影響不同，但研究人員確定的一個(gè)共同特征是免疫系統(tǒng)發(fā)起新的免疫反應(yīng)的能力下降，這是抵抗感染和癌癥的重要考慮因素。

已知癌癥患者對(duì)感染和疫苗接種的反應(yīng)較弱，但是目前尚不清楚這在多大程度上是由于治療的免疫抑制作用而不是癌癥本身。這項(xiàng)新的UCSF研究提供了證據(jù)，證明癌癥在任何治療之前都可以削弱免疫系統(tǒng)對(duì)感染的反應(yīng)：研究人員發(fā)現(xiàn)，患有癌癥的小鼠對(duì)病毒和細(xì)菌感染的免疫反應(yīng)都減弱了。

癌癥免疫療法對(duì)免疫系統(tǒng)已經(jīng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)的患者最為有效。治療需要能夠刺激已有的免疫系統(tǒng)細(xì)胞，特別是“殺手” T細(xì)胞，以增強(qiáng)其有效攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。但是，這項(xiàng)新研究表明，許多腫瘤可能會(huì)通過系統(tǒng)地減少可被刺激的免疫細(xì)胞數(shù)量而使這些治療的效果降低。斯皮策說：“我們的結(jié)果表明，在癌癥的情況下，新細(xì)胞免疫反應(yīng)并未受到明顯的損害。”

這項(xiàng)研究中的腫瘤生長(zhǎng)與被稱為抗原呈遞細(xì)胞的免疫細(xì)胞的激活減少有關(guān)，這一步驟必須發(fā)生才能使新的T細(xì)胞被激活。呈遞抗原的細(xì)胞抓住外來靶分子或抗原，并將其展示給免疫系統(tǒng)的其他細(xì)胞，包括T細(xì)胞。檢測(cè)抗原靶標(biāo)的細(xì)胞因此被啟動(dòng)以擴(kuò)大其等級(jí)并攻擊顯示相同抗原的任何腫瘤或感染性病原體。

希姆說：“我們的研究表明，抗原呈遞細(xì)胞在癌癥患者中可能會(huì)發(fā)生明顯的功能改變，并且這種改變會(huì)損害免疫反應(yīng)。”

研究人員確定，患有癌癥的小鼠中的抗原呈遞細(xì)胞功能差是造成對(duì)感染反應(yīng)減弱的原因。通過用通常由免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的“共刺激分子”對(duì)小鼠進(jìn)行治療，它們能夠增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞的激活以及對(duì)感染的免疫反應(yīng)。

斯皮策說：“展望未來，癌癥患者將接受另一種不同形式的流感疫苗，例如，一個(gè)健康的人將不需要這種疫苗，它將激活抗原呈遞細(xì)胞以產(chǎn)生良好的免疫反應(yīng)。”

“我們對(duì)未來的希望是，這項(xiàng)研究的結(jié)果將使我們能夠用更有效的免疫療法治療更多的患者，這些療法不僅針對(duì)T細(xì)胞，而且還考慮了這些T細(xì)胞所處的環(huán)境，其他它們需要與之通信的細(xì)胞類型，才能被正確激活并排斥腫瘤。”斯皮策說。斯皮策與臨床試驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)家合作，探索處理重新激活抗原呈遞細(xì)胞，包括II期臨床試驗(yàn)以治療胰癌。