2016年，一名來(lái)自哥倫比亞麥德林的73歲婦女飛往波士頓，以便研究人員可以?huà)呙杷拇竽X，分析她的血液，并在她的基因組上打孔。她攜帶了一種遺傳突變，致使她的家人在中年時(shí)患了癡呆癥。但是幾十年來(lái)，她避免了這種疾病。研究人員現(xiàn)在報(bào)告說(shuō)，另一個(gè)罕見(jiàn)的突變-眾所周知的阿爾茨海默氏病風(fēng)險(xiǎn)基因APOE中的一個(gè)-可能已經(jīng)保護(hù)了她。他們無(wú)法證明僅此突變就能預(yù)防疾病。但是這項(xiàng)研究將新的注意力轉(zhuǎn)移到通過(guò)針對(duì)APOE預(yù)防或治療阿爾茨海默氏病的可能性上。一些研究人員說(shuō)，這個(gè)想法在場(chǎng)外花費(fèi)了太長(zhǎng)時(shí)間。

“這種情況非常特殊，”加州舊金山格拉德斯通研究所的神經(jīng)科學(xué)家黃亞?wèn)|說(shuō)，他沒(méi)有參與這項(xiàng)研究。“這可能會(huì)為研究和治療開(kāi)辟非常有希望的新途徑。”

APOE是阿爾茨海默氏癥最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，具有三種常見(jiàn)形式。稱(chēng)為APOE2的變體降低了患此病的風(fēng)險(xiǎn)。最常見(jiàn)的變體APOE3不會(huì)影響風(fēng)險(xiǎn)。APOE4增加了風(fēng)險(xiǎn);大約一半的疾病患者至少有此變種的一個(gè)副本。

長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直在考慮通過(guò)療法靶向APOE?？的螤柎髮W(xué)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)將很快開(kāi)始一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)將保護(hù)性APOE2基因注入具有兩份APOE4的人的腦脊液中。

但是關(guān)于APOE的謎團(tuán)使它無(wú)法成為毒品目標(biāo)中的領(lǐng)先者。APOE蛋白結(jié)合并運(yùn)輸脂肪，并在大腦中豐富。但是，鳳凰城的班納茲阿爾茨海默氏癥研究所的神經(jīng)科學(xué)家，新論文的合著者埃里克·賴(lài)曼說(shuō)：“它的作用是如此之多，令人困惑。”APOE4似乎促進(jìn)了β-淀粉樣蛋白的粘稠斑塊的形成，從而阻塞了阿爾茨海默氏癥的大腦。但是強(qiáng)大的破壞淀粉樣蛋白的藥物在很大程度上未能使臨床試驗(yàn)的患者受益。雷曼說(shuō)，一些研究人員認(rèn)為沒(méi)有理由嘗試一種似乎是“只是窮人的抗淀粉樣蛋白療法”的針對(duì)APOE的療法。

這位哥倫比亞婦女的案子暗示了APOE可能影響阿爾茨海默氏癥風(fēng)險(xiǎn)的其他方式。該名婦女參加了麥德林安蒂奧基亞大學(xué)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，該研究追蹤了她大家庭的大約6000名成員。其中大約五分之一的人在早老素1基因中攜帶了引起老年癡呆癥的突變。這些攜帶者通常在40年代后期出現(xiàn)癡呆癥。然而，盡管她也攜帶了這種突變，但直到她70多歲時(shí)才顯示出該病的最初征兆。波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的細(xì)胞生物學(xué)家約瑟夫·阿博萊達(dá)·韋拉斯克斯說(shuō)：“她絕對(duì)是一個(gè)離群人。”(研究小組正在對(duì)婦女的名字保密，以保護(hù)她的隱私。)

在波士頓，對(duì)該婦女的大腦進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描，發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白堆積比被掃描的任何其他家庭成員都要多。麻薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院的臨床神經(jīng)心理學(xué)家雅克·基洛茲(Yakeel Quiroz)說(shuō)：“這非常驚人。”但是研究小組沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元有重大損害的跡象，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏癥另一個(gè)標(biāo)志：錯(cuò)折疊的蛋白質(zhì)tau的積累最少。這位婦女無(wú)論采取什么保護(hù)措施，都不取決于保持大腦的淀粉樣蛋白含量。取而代之的是，她的案子支持tau在“阿爾茨海默氏病的臨床表現(xiàn)中起著至關(guān)重要的作用……”的觀(guān)點(diǎn)，舊金山加利福尼亞大學(xué)的神經(jīng)遺傳學(xué)家Jennifer Yokoyama說(shuō)。

研究人員今天在“自然醫(yī)學(xué)”雜志上報(bào)道說(shuō)，基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)了APOE基因罕見(jiàn)突變的兩個(gè)拷貝。在1987年首次發(fā)現(xiàn)，突變，被稱(chēng)為基督城，發(fā)生在從那些決定一個(gè)人的單獨(dú)區(qū)域APOE2，3或4點(diǎn)的狀態(tài)。(該婦女患有中性的APOE3變體。)先前的研究發(fā)現(xiàn)，基督城突變(與更常見(jiàn)的保護(hù)性APOE2突變一樣)削弱了APOE結(jié)合和清除脂肪的能力，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致心血管疾病。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，該突變阻止APOE與稱(chēng)為硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)的其他分子牢固結(jié)合，該分子像地毯一樣覆蓋神經(jīng)元和其他細(xì)胞，”佛羅里達(dá)州杰克遜維爾市梅奧診所的神經(jīng)科學(xué)家郭國(guó)武說(shuō)。他們研究了這些分子與APOE之間的相互作用。

APOE2也可能損害蛋白質(zhì)結(jié)合HSPG的能力。但是尚不清楚如何預(yù)防疾病。一種可能的線(xiàn)索是：德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的神經(jīng)科學(xué)家馬克·戴蒙德(Marc Diamond)的研究表明，這種有毒的tau蛋白依賴(lài)HSPG來(lái)幫助其在細(xì)胞之間傳播。也許APOE與HSPG的結(jié)合越少，tau的擴(kuò)散就越困難。

但是，戴蒙德警告說(shuō)：“要弄清這種關(guān)系是否存在，還需要進(jìn)行更多的研究。”克賴(lài)斯特徹奇突變可能具有與HSPG無(wú)關(guān)的保護(hù)作用。除克賴(lài)斯特徹奇以外的其他基因也有可能保護(hù)該婦女。